Zusammenfassung
Hintergrund
CD8+-T-Effektor-Zellen spielen eine Schlüsselrolle in der Identifikation und Elimination von Tumorzellen. Tumoren entkommen einer effektiven T‑Zell-Antwort durch Induktion eines Erschöpfungszustands, der die zytotoxische Kapazität der Effektorzellen mindert. Neuartige Checkpointinhibitoren wirken u. a. durch Reaktivierung erschöpfter, dysfunktionaler T‑Zellen. CD8+-T-Zellen eliminieren Tumorzellen nach Darbietung tumorspezifischer Antigene durch antigenpräsentierende Zellen (APZ). Die APZ-vermittelte Tumorerkennung wird v. a. Toll-like-Rezeptoren (TLR) stimuliert.
Ziel der Arbeit
Untersucht wurde der Einfluss von TLR-Agonisten auf APZ sowie stimulierende und inhibierende Signalwege der T‑Zell- und APZ-Interaktion.
Material und Methoden
Die Genexpression von Interleukin (IL-)12 und PDL1 wurde nach Stimulation von CD14+-Zellen mit CpG über 0, 8, 24 und 48 h analysiert. Die Expression des inhibitorischen kappa-B-Proteins (IκBα) nach Stimulation mit CpG wurde mittels Westernblot ausgewertet. CD8+-T-Zellen wurden über 72 h mit und ohne PD1-Checkpointblockade stimuliert und mittels Durchflusszytometrie auf die Expression von PD1, Tim‑3, CTLA4 und Lag3 untersucht.
Ergebnisse
Durch TLR-Stimulation (unmethylierte CpG-DNA) von APZ wurden immunstimulierende Signale wie die IL-12-Expression gesteigert, aber auch immuninhibierende Signalwege wie die PDL1-Expression aktiviert. Diese Signalwege werden NF-κB-vermittelt. Nach alleiniger Blockade der PD1-PDL1-Signalwege zeigte sich eine Überexpression anderer Immuncheckpointrezeptoren als potenzielle Ursache für fehlendes Ansprechen auf TLR-Stimulation mit PD1-Checkpointblockade.
Schlussfolgerung
Durch eine TLR-Stimulation exprimieren APZ im Tumormikromilieu NF-κB-vermittelt PDL1 und tragen so zur Erschöpfung von CD8+-T-Zellen bei. Der Effekt einer PD1-Blockade wird dabei potenziell durch Überexpression anderer Checkpointinhibitoren beeinträchtigt.
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